O câncer de pâncreas, especialmente o adenocarcinoma ductal pancreático (pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC), é há muito tempo considerado uma das neoplasias malignas mais difíceis de tratar. Como os sintomas iniciais geralmente são inespecíficos, muitos pacientes já apresentam doença localmente avançada ou metastática no momento do diagnóstico. Além disso, a elevada heterogeneidade tumoral e a resistência ao tratamento tornam a busca por estratégias terapêuticas mais precisas e eficazes uma importante área da pesquisa oncológica.

Com o avanço da genômica tumoral, do diagnóstico molecular e da medicina de precisão, o tratamento inovador do câncer de pâncreas está gradualmente se expandindo da quimioterapia convencional para estratégias baseadas nas características moleculares do tumor. A Dengyuedistributor acompanha os avanços globais em medicamentos inovadores e medicina de precisão, buscando ajudar os leitores a compreender o desenvolvimento de novos medicamentos e as pesquisas clínicas sobre terapias-alvo para o câncer de pâncreas.

Até agosto de 2026, uma das mudanças mais relevantes nesse campo é o surgimento de novos avanços no direcionamento do KRAS, durante muito tempo considerado um alvo difícil de tratar diretamente com medicamentos. Ao mesmo tempo, alterações específicas, como fusões de NRG1 e alterações em BRCA1/2, oferecem oportunidades de tratamento de precisão para determinados pacientes.

Por que a terapia-alvo é tão importante no câncer de pâncreas?

O objetivo da medicina de precisão não é simplesmente substituir um medicamento anticâncer por outro, mas utilizar testes genéticos e classificação molecular para identificar vulnerabilidades específicas do tumor.

No PDAC, o KRAS é um dos principais genes condutores, e mais de 90% dos casos apresentam alterações ativadoras nesse gene. Entre elas, KRAS G12D, G12V e G12R estão entre as mais comuns.

Isso ajuda a explicar por que os avanços na terapia-alvo do câncer de pâncreas foram relativamente lentos:

• A proporção de tumores com alterações no KRAS é muito alta;
• Os subtipos mais comuns no câncer de pâncreas não são KRAS G12C;
• Os inibidores de KRAS G12C desenvolvidos anteriormente foram direcionados principalmente a tumores com essa alteração, como câncer de pulmão e câncer colorretal;
• Assim, a situação de “muito KRAS, mas poucas opções terapêuticas adequadas” tornou-se um dos principais desafios da medicina de precisão no câncer de pâncreas.

A terapia-alvo não é adequada para todos os pacientes. A possibilidade de utilizar determinado medicamento depende dos resultados dos testes genéticos, do estágio da doença, dos tratamentos anteriores e do estado geral de saúde. A seguir, destacamos os principais avanços atuais, com foco especial nas estratégias direcionadas ao KRAS/RAS.

Terapia direcionada ao KRAS: uma das áreas mais promissoras

1. KRAS G12C: já pode ser diretamente direcionado, mas representa uma pequena parcela dos pacientes

O KRAS G12C é um dos subtipos mais estudados e para o qual já existem estratégias de direcionamento farmacológico. Entretanto, no PDAC, G12D, G12V e G12R são mais frequentes. Portanto, os medicamentos direcionados ao G12C abrangem apenas uma pequena parcela dos pacientes.

Por isso, uma direção estratégica importante é desenvolver medicamentos contra subtipos mais comuns, especialmente G12D, além de estratégias capazes de atuar sobre múltiplos subtipos de RAS.

2. KRAS G12D: importante foco de inovação

O KRAS G12D é uma das mutações mais comuns no PDAC e tornou-se um importante alvo de desenvolvimento farmacêutico. A pesquisa atual procura responder a uma questão central: é possível inibir seletivamente o KRAS G12D e obter uma resposta antitumoral duradoura?

Vários inibidores de KRAS G12D estão em desenvolvimento clínico, incluindo o zoldonrasib (RMC-9805).

Dados iniciais apresentados no ESMO Gastrointestinal Cancers Congress 2026 mostraram atividade antitumoral considerada promissora para investigação adicional com zoldonrasib combinado à quimioterapia padrão como tratamento de primeira linha para pacientes com PDAC metastático com mutação KRAS G12D. Também estão sendo estudadas combinações com daraxonrasib em pacientes previamente tratados.

Entretanto, esses dados ainda são provenientes de estudos clínicos iniciais e não devem ser considerados equivalentes a um tratamento padrão aprovado. Atualmente, o KRAS G12D deve ser considerado um alvo emergente de grande importância, e não uma estratégia terapêutica madura e amplamente utilizada na prática clínica.

O avanço mais importante de 2026: Daraxonrasib

Entre os avanços mais relevantes de 2026 na terapia-alvo do câncer de pâncreas, destaca-se o daraxonrasib (RMC-6236).

Diferentemente das estratégias direcionadas a uma única mutação do KRAS, o daraxonrasib pertence a uma nova geração de inibidores multisseletivos de RAS(ON), direcionados principalmente à forma ativa das proteínas RAS.

O que o estudo RASolute 302 mostrou?

Os resultados do estudo de fase III RASolute 302, divulgados em 2026, mostraram que, entre pacientes com PDAC metastático previamente tratados:

• A mediana de sobrevida global (OS) foi de aproximadamente 13,2 meses no grupo daraxonrasib;
• No grupo de quimioterapia padrão, foi de aproximadamente 6,6–6,7 meses;
• O daraxonrasib também demonstrou melhora na sobrevida livre de progressão.

A importância do estudo está em fornecer evidências de um ensaio randomizado de fase III de que a inibição direta da via RAS pode produzir benefício de sobrevida clinicamente significativo em pacientes com câncer de pâncreas avançado.

Isso representa uma mudança importante em relação ao cenário anterior, no qual o KRAS era considerado um alvo difícil de tratar farmacologicamente.

No entanto, até agosto de 2026, o daraxonrasib ainda está em processo de avaliação regulatória e não é um medicamento padrão aprovado pela FDA para o tratamento do câncer de pâncreas. A FDA aceitou o pedido de registro do novo medicamento (NDA) e iniciou sua avaliação. Pacientes elegíveis com PDAC metastático previamente tratado também podem ter acesso ao medicamento por meio de um programa de uso expandido.

Fusão de NRG1: uma alteração rara com valor terapêutico definido

Além do KRAS, algumas alterações genéticas menos frequentes apresentam potencial terapêutico claramente definido. Uma delas é a fusão do gene NRG1.

Em dezembro de 2024, a FDA concedeu aprovação acelerada ao zenocutuzumab-zbco (Bizengri) para adultos com adenocarcinoma pancreático avançado, irressecável ou metastático, positivo para fusão de NRG1, cuja doença tenha progredido após tratamento sistêmico prévio.

Esse é um exemplo representativo de tratamento de precisão baseado em um biomarcador, e não apenas no local de origem do tumor.

A estratégia consiste em bloquear a sinalização anormal associada à fusão de NRG1 para inibir o crescimento das células tumorais.

Esse avanço demonstra que, mesmo quando uma alteração genética está presente em apenas uma pequena parcela dos pacientes, ela pode representar um alvo terapêutico relevante se houver uma estratégia eficaz de tratamento. Por isso, a importância dos testes moleculares no câncer de pâncreas está aumentando.

BRCA1/2 e inibidores de PARP: terapia baseada no reparo do DNA

Outra estratégia importante de medicina de precisão está relacionada aos mecanismos de reparo de danos ao DNA (DNA damage repair, DDR).

Alguns pacientes apresentam variantes patogênicas germinativas em BRCA1 ou BRCA2. Esses tumores podem apresentar deficiência na via de reparo por recombinação homóloga e maior sensibilidade à quimioterapia à base de platina.

O estudo clínico POLO mostrou que, em pacientes com:

• câncer de pâncreas metastático;
• mutação germinativa em BRCA1/2;
• ausência de progressão após quimioterapia de primeira linha à base de platina;

o inibidor de PARP olaparibe como terapia de manutenção prolongou a sobrevida livre de progressão, com mediana de 7,4 meses versus 3,8 meses. Entretanto, o estudo não demonstrou diferença estatisticamente significativa na sobrevida global.

O estudo ajudou a demonstrar que deficiências específicas nos mecanismos de reparo do DNA podem constituir uma base biológica para o tratamento de precisão do câncer de pâncreas.

O status regulatório do olaparibe pode variar entre regiões, e suas indicações passaram por mudanças regulatórias. Portanto, na prática clínica, a decisão terapêutica deve considerar a bula mais recente, as diretrizes e as regulamentações locais, e não apenas informações históricas de aprovação.

Por que realizar testes genéticos antes da terapia-alvo?

Com o aumento do número de medicamentos-alvo, o tratamento do câncer de pâncreas está passando gradualmente de estratégias semelhantes para todos os pacientes para tratamentos selecionados de acordo com as características moleculares do tumor.

Para pacientes com câncer de pâncreas metastático que possam receber tratamento sistêmico, as diretrizes da ASCO recomendam a realização precoce de testes genéticos germinativos e testes somáticos do tumor, incluindo a avaliação de alterações potencialmente acionáveis, como MSI/MMR, BRCA e fusões de NTRK.

Dependendo da situação individual, os médicos também podem considerar testes de sequenciamento de nova geração (NGS) mais abrangentes para identificar alterações como:

• KRAS e seus respectivos subtipos;
• BRCA1/2;
• PALB2;
• Fusão de NRG1;
• Fusão de NTRK;
• BRAF V600E;
• HER2;
• MSI-H/dMMR;
• Outras alterações potencialmente relevantes para terapias-alvo ou ensaios clínicos.

É fundamental destacar que detectar uma mutação genética não significa necessariamente que exista um medicamento aprovado correspondente. Algumas alterações são atualmente utilizadas principalmente para identificar possíveis ensaios clínicos, e não como indicação para tratamentos de rotina.

Quais são as direções promissoras da terapia-alvo do câncer de pâncreas em 2026?

Com base nas tendências atuais de pesquisa, a medicina de precisão no câncer de pâncreas provavelmente se concentrará nas seguintes áreas:

① Inibidores de KRAS G12D

O G12D é um dos subtipos mais comuns de KRAS no PDAC, e medicamentos como o zoldonrasib estão avançando no desenvolvimento clínico. Caso demonstrem benefício de sobrevida em estudos posteriores, poderão se tornar uma parte importante da medicina de precisão do câncer de pâncreas.

② Inibidores de RAS(ON)

Os resultados de fase III do daraxonrasib demonstraram o potencial clínico da inibição direta do RAS ativo. Pesquisas subsequentes incluem sua avaliação em linhas mais precoces de tratamento e em combinação com outras modalidades terapêuticas.

③ Combinação de terapia-alvo e quimioterapia

O câncer de pâncreas apresenta elevada heterogeneidade e um microambiente tumoral complexo. Como a terapia com um único medicamento-alvo pode levar ao desenvolvimento de resistência, as pesquisas estão cada vez mais concentradas em estratégias como:

medicamento-alvo + quimioterapia

e:

medicamento-alvo + outras terapias de precisão.

④ Superação da resistência aos inibidores de KRAS

A resistência adquirida continua sendo um desafio importante. As células tumorais podem escapar da ação dos medicamentos por meio da reativação da via MAPK, da ativação de vias alternativas ou de outros mecanismos moleculares.

Por isso, terapias combinadas e inibidores de RAS de nova geração serão importantes áreas de pesquisa.

Conclusão

A fusão de NRG1 já conta com uma terapia-alvo aprovada, enquanto alterações menos frequentes, como fusões de NTRK e alterações em HER2, também podem oferecer opções de tratamento de precisão para determinados pacientes. Ao mesmo tempo, os medicamentos direcionados ao KRAS/RAS, especialmente os que têm como alvo KRAS G12D e RAS(ON), estão entre as áreas mais ativas da pesquisa sobre o tratamento inovador do câncer de pâncreas.

Em particular, os resultados de fase III do daraxonrasib em 2026 forneceram evidências clínicas importantes para a questão de longa data sobre se a inibição direta do RAS poderia melhorar a sobrevida de pacientes com câncer de pâncreas avançado.

No futuro, o tratamento do câncer de pâncreas provavelmente dependerá cada vez mais de uma abordagem integrada que combine diagnóstico anatomopatológico, testes genéticos, classificação molecular, estadiamento clínico e avaliação do estado geral do paciente.

Para os pacientes, obter resultados adequados de testes moleculares em tempo oportuno também pode ser importante para identificar oportunidades de tratamento de precisão ou participação em ensaios clínicos.