O câncer de ducto biliar (CDB) é um tumor maligno de alta heterogeneidade molecular originado das células epiteliais dos ductos biliares, classificado em três tipos conforme a localização anatômica: intra-hepático, hilar e distal. Trata-se de uma doença com sintomas iniciais discretos e pouco característicos, de modo que a maioria dos pacientes é diagnosticada na fase localmente avançada ou metastática, perdendo a oportunidade de ressecção cirúrgica curativa. A quimioterapia convencional sempre foi o tratamento sistêmico clássico para o CDB avançado, porém apresenta limitações significativas como resistência terapêutica, progressão rápida da doença e prognóstico desfavorável, mantendo o tratamento clínico em um gargalo por muito tempo.

Com o desenvolvimento da tipificação molecular e da terapia de precisão, o foco das pesquisas para o CDB avançado evoluiu gradualmente da quimioterapia tradicional para novas modalidades terapêuticas, incluindo terapia alvo, imunoterapia, fármacos conjugados com anticorpo (ADC) e anticorpos biespecíficos. Dentre essas modalidades, os ADCs e os anticorpos biespecíficos se tornaram o principal foco de pesquisa por suas vantagens de direcionamento preciso e atividade antitumoral eficaz. Atualmente, os fármacos direcionados ao HER2 já foram implementados na prática clínica, enquanto novos alvos como TROP2 e CLDN18.2 apresentam avanços contínuos, abrindo novas perspectivas para o tratamento individualizado do CDB avançado.

I. ADCs e Anticorpos Biespecíficos: Principais Caminhos de Pesquisa Compatíveis com a Heterogeneidade do Câncer de Ducto Biliar

O câncer de ducto biliar apresenta acentuada heterogeneidade molecular, com variações significativas nas alterações gênicas como HER2, FGFR2 e IDH1 entre diferentes pacientes. Os tratamentos de amplo espectro tradicionais não conseguem realizar terapias direcionadas precisas. As características técnicas dos ADCs e dos anticorpos biespecíficos se adaptam perfeitamente à transformação do diagnóstico e tratamento do CDB, que passou da classificação por doença para a classificação por biomarcadores moleculares, tornando-se uma estratégia central para superar os desafios clínicos do tratamento.

Os fármacos ADC são compostos por anticorpos direcionados, ligadores cliváveis e cargas citotóxicas. Eles reconhecem com precisão antígenos específicos na superfície das células tumorais, entregam cargas tóxicas diretamente no interior das células cancerosas e as eliminam eficazmente, minimizando danos aos tecidos normais do organismo. Já os anticorpos biespecíficos conseguem se ligar simultaneamente a dois antígenos distintos ou a dois epítopos diferentes de um mesmo antígeno. Tomando como exemplo o anticorpo biespecífico anti-HER2, sua ligação dupla a epítopos distintos promove o agrupamento e internalização dos receptores, bloqueia a sinalização de proliferação tumoral e ativa mecanismos de citotoxicidade imunológica, proporcionando efeitos terapêuticos mais abrangentes e duradouros em comparação com os anticorpos monoclonais tradicionais.

II. Alvo HER2: A Direção de Pesquisa Terapêutica Nova Mais Amadurecida

A amplificação ou superexpressão do HER2 é um importante fator driver dos tumores do trato biliar, presente em 5% a 10% dos pacientes com câncer de ducto biliar e em proporções ainda maiores nos casos de câncer de vesícula biliar. Com efeitos terapêuticos comprovados e perfil de segurança controlável, o alvo HER2 representa a direção mais consolidada em termos de evidências clínicas e transformação terapêutica para ADCs e anticorpos biespecíficos no CDB. Atualmente, formou-se um padrão de pesquisa dual “ADC + anticorpo biespecífico”, com expansão contínua do tratamento de linhas tardias para a linha de frente.

1.  ADC anti-HER2: T-DXd proporciona benefícios terapêuticos notáveis em populações selecionadas

O trastuzumab deruxtecan (T-DXd) é um fármaco ADC de referência direcionado ao HER2. Sua estrutura otimizada, composta por anticorpo anti-HER2, carga inibidora da topoisomerase I e ligador clivável, confere alta especificidade de direcionamento e potente atividade antitumoral. Seu valor clínico para tumores do trato biliar é comprovado principalmente pelo estudo de fase II DESTINY-PanTumor02.

Dados de subgrupo publicados na revista ESMO Open em julho de 2026 demonstraram que, em 41 pacientes com tumores do trato biliar avançados previamente tratados com múltiplas linhas de terapia, a taxa de resposta objetiva (TRO) avaliada pelo pesquisador foi de 22,0%, enquanto a TRO avaliada por centro independente foi de 26,8%. Destaca-se que os pacientes com expressão HER2 IHC 3+ apresentaram benefícios terapêuticos excepcionais, com TRO de 56,3%, e a sobrevida global mediana (SG) da coorte geral foi de 7 meses, confirmando a correlação entre o nível de expressão do HER2 e a eficácia do fármaco.

Este estudo apresenta limitações, como tamanho amostral reduzido e inclusão apenas de pacientes em linhas tardias de tratamento, de modo que seus resultados não podem ser generalizados para todos os pacientes. Em termos de segurança, a incidência de pneumonite/intersticiopatia pulmonar relacionada ao fármaco foi de 17,1%, exigindo monitoramento rigoroso da expressão do alvo e acompanhamento de segurança contínuo na aplicação clínica.

2.  Anticorpo biespecífico anti-HER2: Zanidatamab proporciona benefícios clínicos de longa duração

O zanidatamab é um anticorpo biespecífico humanizado que reconhece dois epítopos distintos do HER2. Diferente do mecanismo de citotoxicidade por carga dos ADCs, ele exerce efeito antitumoral por meio de múltiplos mecanismos de regulação imunológica e modulação de sinalização, sendo atualmente o anticorpo biespecífico com evidências clínicas mais robustas para tumores do trato biliar positivos para HER2.

Os resultados finais do estudo de fase II HERIZON-BTC-01, divulgados em 2026, mostraram que, em pacientes com câncer de trato biliar avançado positivo para HER2 e previamente tratados, a TRO confirmada manteve-se estável em 41,3%, com duração mediana de resposta de 15,5 meses, demonstrando excelente durabilidade terapêutica. Além disso, maiores níveis de expressão do HER2 corresponderam a melhores respostas terapêuticas. Análise posterior apresentada no congresso ASCO de tumores gastrointestinais de 2026 revelou que os pacientes que obtiveram resposta objetiva apresentaram SG mediana de 24,5 meses após o marco de 9 semanas de tratamento, superior aos 14,4 meses de pacientes com doença estável e aos 8,9 meses de pacientes com progressão da doença, reforçando seu valor de sobrevida de longo prazo.

3.  Tendência de avanço da pesquisa: do tratamento monoterápico em linhas tardias para terapia combinada de linha de frente

Atualmente, a pesquisa de fármacos direcionados ao HER2 evoluiu de forma abrangente do tratamento de resgate em linhas tardias para o tratamento curativo de linha de frente. O estudo global de fase III HERIZON-BTC-302 está em andamento, comparando a eficácia e segurança do zanidatamab associado à quimioterapia padrão (gemcitabina + cisplatina) versus o tratamento padrão isolado (possível associação com inibidores de PD-1/PD-L1 conforme aprovações locais). O desfecho primário é a sobrevida livre de progressão (SLP) em pacientes com HER2 IHC 3+, com avaliação secundária de SG, TRO e perfil de segurança. Resultados positivos deste estudo poderão redefinir completamente o padrão de tratamento de linha de frente para o CDB avançado positivo para HER2.

III. Alvo TROP2: Nova Direção de ADC de Grande Cobertura e Alto Potencial

Diferente da limitação populacional do alvo HER2, o TROP2 é um alvo molecular amplamente expresso no câncer de ducto biliar. Um estudo de 2026 que analisou 113 amostras de tecido de CDB demonstrou expressão de TROP2 em 91% dos casos, sendo 74% de expressão moderada a alta, abrangendo a grande maioria dos pacientes com a doença. Além disso, experimentos com organoides tumorais derivados de pacientes confirmaram que os ADCs direcionados ao TROP2 conseguem inibir eficazmente o crescimento das células tumorais biliares, fornecendo uma base sólida para futura transformação clínica.

Os principais fármacos em pesquisa nesta modalidade são o sacituzumabe govitecano e o datopotamabe deruxtecano (Dato-DXd). O sacituzumabe govitecano foi o primeiro ADC anti-TROP2 validado em modelos pré-clínicos de CDB. Já o Dato-DXd apresenta estrutura otimizada e excelente perfil de segurança, com aprovação clínica para outros tumores sólidos como câncer de mama e câncer de pulmão não pequeno celular. No entanto, ambos os fármacos carecem de dados clínicos específicos para o CDB. A mera expressão do TROP2 não garante resposta terapêutica, de modo que essa linha de pesquisa encontra-se na transição da fase pré-clínica para validação clínica. Futuros estudos devem focar na validade preditiva do alvo, eficácia clínica, vantagens estruturais dos fármacos e efeitos sinérgicos de terapias combinadas.

IV. Alvo CLDN18.2: Direção Potencial Trans tumoral em Fase de Validação

O CLDN18.2 é um alvo popular para tumores do trato digestivo, com expressão restrita em tecidos normais e expressão anômala elevada em parte dos tumores de ducto biliar, apresentando boa especificidade de direcionamento para o desenvolvimento de ADCs, anticorpos biespecíficos e outros fármacos direcionados. Contudo, as pesquisas envolvendo esse alvo no CDB ainda estão em fase inicial. Faltam estudos clínicos de grande escala e acompanhamento de longo prazo, não existindo protocolos de tratamento padronizados consolidados. Trata-se apenas de uma direção promissora de pesquisa, que requer acúmulo contínuo de evidências clínicas para validar sua eficácia e segurança terapêutica.

V. Panorama Geral da Pesquisa de ADCs e Anticorpos Biespecíficos para CDB Avançado em 2026

Até 2026, a pesquisa global de novos fármacos direcionados para o CDB avançado estabeleceu um padrão hierárquico, com alvos consolidados em aplicação clínica e novos alvos em constante evolução, apresentando progressos distintos em cada linha de pesquisa:

Observação: Os conteúdos acima refletem apenas avanços de pesquisas acadêmicas, não correspondem à aprovação de indicações para o câncer de ducto biliar. O uso clínico dos fármacos deve seguir rigorosamente as normas de aprovação das autoridades regulatórias de medicamentos e as diretrizes clínicas vigentes em cada país.

VI. Principais Desafios da Área e Direções de Avanço Futuro

Embora os ADCs e anticorpos biespecíficos tenham superado as limitações do tratamento tradicional do CDB avançado, a área ainda enfrenta desafios centrais. As futuras pesquisas não se restringem mais à simples substituição de alvos, mas focam em avanços em precisão, segurança e durabilidade terapêutica.

Primeiro, existe o desafio da heterogeneidade tumoral e do recrutamento para estudos clínicos.

O CDB é um tumor raro, e a população de pacientes com alvos positivos como HER2 e TROP2 é restrita, dificultando o recrutamento amostral e estudos estratificados, o que limita a produção de dados clínicos de alta qualidade. Segundo, a precisão de predição de resposta ao alvo é insuficiente: a análise isolada por IHC não é capaz de selecionar com exatidão os pacientes beneficiados, sendo necessário integrar dados de amplificação gênica, ctDNA e multiômica para otimizar os sistemas de triagem. Terceiro, os mecanismos de resistência aos fármacos ainda não foram totalmente elucidados.

Os ADCs apresentam resistência por meio de regulação negativa do alvo, alterações no processamento da carga tóxica e efluxo de fármacos, exigindo otimizações estruturais contínuas. Quarto, o controle de segurança é fundamental: complicações como pneumonite intersticial e mielossupressão por ADCs, além de reações de infusão por anticorpos biespecíficos, impactam diretamente o prognóstico dos pacientes. A futura competição entre fármacos deixará de se basear apenas na taxa de resposta objetiva, passando a considerar eficácia, segurança, sobrevida e qualidade de vida do paciente de forma integrada.

Conclusão

Até 2026, a pesquisa de ADCs e anticorpos biespecíficos para o CDB avançado completou a transição da exploração inicial para a aplicação clínica consolidada, formando um sistema completo de pesquisa com o HER2 como alvo maduro e TROP2/CLDN18.2 como novos alvos em desenvolvimento. Os anticorpos biespecíficos anti-HER2 alcançaram transformação clínica por meio de benefícios de sobrevida estáveis e duradouros, e estudos de terapia combinada em linha de frente prometem redefinir ainda mais os padrões terapêuticos.

Os ADCs anti-HER2 fornecem alternativas precisas de tratamento para pacientes com alta expressão do alvo, enquanto o alvo TROP2 de ampla cobertura abre novas possibilidades para superar as limitações populacionais dos tratamentos atuais.

No contexto do desenvolvimento da medicina de precisão e da globalização dos fármacos inovadores na China, a atualização contínua de novos fármacos de anticorpo está remodelando o cenário terapêutico do CDB, trazendo novas oportunidades de sobrevida para pacientes com doença avançada e refratária.

A DengYueMed atua de forma contínua e aprofundada no segmento de terapia de precisão oncológica, acompanhando constantemente as atualizações globais de pesquisa, dados clínicos e processos de comercialização de ADCs e anticorpos biespecíficos para o câncer de ducto biliar. Com foco nas principais linhas de pesquisa HER2 e TROP2, integra recursos globais de fármacos inovadores e fornece informações industriais profissionais e de vanguarda para instituições clínicas e empresas de pesquisa, contribuindo para a atualização da terapia de precisão do CDB e o desenvolvimento de alta qualidade dos fármacos inovadores oncológicos na China.